פרק 28ב: ברית הבשר — מילה, קרטין והשומר הגנומי

"הִתְהַלֵּךְ לְפָנַי וֶהְיֵה תָמִים."

— בראשית יז:א

הציווי

כשהקב"ה כורת ברית עם אברהם, הוא אינו מבקש תפילה, קורבן או הצהרה. הוא מבקש הסרת בשר — ספציפית, הסרת נדן קרטין מאיבר ההולדה. לא הזרוע, לא האוזן, לא הלב. הערלה. שכבת העור החיצונית של האיבר היחיד שדרכו ה-DNA עובר מדור לדור.

פרק זה שואל האם הגנום עצמו יכול לספר לנו למה.

חלק א: הערלה תחת המיקרוסקופ

הערלה האנושית (prepuce) היא קפל דו-שכבתי של עור המכסה את עטרת הפין. פניה החיצוניים מכוסים באפיתל קשקשי שכבי מקורטן — אותו סוג רקמה שמרכיב נדני קרניים, שיער וציפורניים. פניה הפנימיים הם ממברנה רירית.

התפתחות הערלה מתחילה בשבוע האחד-עשר להיריון ומסתיימת בשבוע התשע-עשרה. הגנים המרכזיים השולטים על יצירתה זוהו (Chiu et al. 2010, Developmental Biology):

• WNT7A — רגולטור ראשי של בידול אפידרמיס הערלה
• KRT5 (קרטין 5) — חלבון הקרטין המבוטא באפיתל הערלה
• DSC3 (דסמוקולין 3) — הדבקת תאי עור
• FGFR2 — קולטן גורם גדילה לצמיחת הערלה
• SHH (Sonic Hedgehog) — סימטריה דו-צדדית ותבנית אברי מין
• HOXA13 / HOXD13 — גני זהות מיקומית שמגדירים "זהו איבר רבייה"
• AR (קולטן אנדרוגן) — מתג הפיקוד להתפתחות מינית זכרית

אלה הגנים שבונים את הערלה. ניתחנו את תכולת הטרנספוזונים שלהם.

חלק ב: BovB בגני הערלה — הפרה

באמצעות אנוטציית RepeatMasker של bosTau9, מדדנו צפיפות BovB בחלונות של ±50kb סביב כל אחד מחמש-עשרה גני פיתוח הערלה. ממוצע BovB כלל-גנומי בבקר הוא 12.25%.

התוצאה: ממוצע ההעשרה על פני כל חמש-עשרה הגנים הוא ×0.78 — דלוי.

הממצא הבולט ביותר:

HOXA13 — הגן שמגדיר "רקמה זו היא איבר רבייה" — מכיל למעשה אפס BovB. בגנום שבו BovB מהווה 12.25% מכלל ה-DNA, לגן זה יש 0.16%. אלמנט הנחש אינו מגיע לליבת הזהות של איבר הרבייה.

הערלה אינה נבנית על ידי BovB. היא נבנית על ידי אלמנטים אנדוגניים — על ידי L1, אלמנט ה"רוח". תרומת הנחש הלכה למקום אחר: לקרניים.

חלק ג: L1 בגני הרבייה — האדם

שאלנו את אותה שאלה בגנום האנושי (hg38), באמצעות צפיפות L1 שנמדדה דרך RepeatMasker של UCSC. ממוצע L1 כלל-גנומי באדם הוא כ-17%.

מה שנחשף היה היררכיה תלת-שכבתית:

שכבה 1: קודש הקודשים (L1 < ×0.35)

גנים אלה מגדירים מה משהו הוא — איבר רבייה, תא אב, שליה, עובר. L1 נעדר כמעט לחלוטין מכולם. בגנום שבו L1 מהווה כמעט חמישית מכלל ה-DNA, גני הזהות הללו מוגנים מפני חדירת טרנספוזונים ברמה שעולה בהרבה על המקריות.

שכבה 2: הכרובים (L1 ×0.35–0.65)

גנים אלה עומדים בין ליבת הזהות לעולם החיצון. הם מווסתים התפתחות, מגנים על קו הנבט, ושולטים בגבול בין עצמי ללא-עצמי. גני PIWI — PIWIL1 ו-PIWIL2 — בעלי משמעות מיוחדת: הם מקודדים את מסלול ה-piRNA, מערכת ההגנה הראשונית שמשתיקה טרנספוזונים בקו הנבט. הם המערכת החיסונית של הגנום נגד פלישת TE.

שכבה 3: טריטוריית TE (L1 > ×1.1)

גנים אלה שולטים בכמה — כמה קרטין (עובי ערלה), כמה אנדרוגן (התפתחות מינית), כמה פוריות. L1 מועשר בכולם, כאשר AR — קולטן האנדרוגן שמפקח ישירות על התפתחות הערלה — מראה את ההעשרה הגבוהה ביותר ב-×1.85, כמעט כפול מממוצע הגנום.

הערלה נבנית על ידי גני קרטין מועשרי-L1, מווסתת על ידי סיגנל אנדרוגני מועשר-L1. היא, במונחים גנומיים, עודף מונע-טרנספוזונים באתר הרבייה.

חלק ד: האיבר הכפול של הנחש

האנטומיה הרבייתית של הנחש מספקת ניגוד מרשים. לנחשים ולטאות יש hemipenes — פינים זוגיים, כל אחד מצויד בקוצים ווים מקורטנים. הקרטין על ה-hemipenes של הנחש הוא מאותה משפחת חלבונים כמו הקרטין בנדן הקרן של הפרה והערלה האנושית.

ההבדל ההתפתחותי המרכזי: ביונקים, הגן SHH מבוטא לאורך קו האמצע, ומייצר איבר מאוחד אחד. בנחשים, SHH מבוטא דו-צדדית, ומייצר שני איברים נפרדים (Tschopp et al. 2014, Nature). כפילות מול אחדות — מקודדות באותו גן, מבוטאות בצורה שונה.

בגנום הפרה, SHH דלוי מ-BovB ב-×0.45. בצבי המושק — הנשנוני עם תכולת ה-BovB הגבוהה ביותר וניבים ששרדו — SHH מועשר ב-BovB ב-×1.9. אלמנט ה-BovB שמקורו בנחש, כשהוא פולש ל-SHH, דוחף לעבר הדפוס הקדום. כשהוא מורחק מ-SHH, האחדות נשמרת.

ה-hemipenes של הנחש מכוסים בקוצי קרטין. קרניות הפרה הן נדני קרטין. הערלה האנושית היא שכבת קרטין. בכל מקרה, מבנה הקרטין באיבר הרבייה או בסמוך לו קשור להעשרת טרנספוזונים בגני קרטין:

שביל הקרטין עוקב אחר שביל הטרנספוזונים על פני המינים.

חלק ה: פרדוקס הפריימטים

בין הקופים הגדולים, האדם ייחודי בשלושה היבטים:

הגורילה — הפריימט הגדול ביותר מבחינת מסת גוף — בעלת איבר הרבייה הקטן ביותר ופעילות L1 סומטית הנמוכה ביותר. האדם — עם פעילות L1 סומטית הגבוהה ביותר, המייצרת 13.7 הכנסות L1 חדשות לנוירון בהיפוקמפוס — גם בעל הגודל היחסי הגדול ביותר של איבר ההולדה והערלה היחידה הניתנת להסרה מלאה בין הקופים הגדולים.

אותה פעילות L1 שכותבת מחדש DNA במוח, ומייצרת את הגיוון הנוירוני שביסוד הקוגניציה האנושית, גם מניעה את התפתחות רקמת קרטין עודפת באיבר הרבייה. הערלה היא הביטוי הפיזי של אותו מנגנון גנומי שנותן לבני אדם את מוחם יוצא הדופן.

ברית המילה מסירה את העודף הפיזי. היא אינה נוגעת בזהות (HOXA13 ב-×0.07) או בשומרים (PIWI ב-×0.49–0.53). היא מסירה רק את השכבה החיצונית ביותר — עודף הקרטין מונע-ה-TE.

חלק ו: לשמור את דרך עץ החיים

מבנה שלוש השכבות שגילינו בגנום הרבייה האנושי משקף מבנה המתואר בבראשית:

"וַיַּשְׁכֵּן מִקֶּדֶם לְגַן עֵדֶן אֶת הַכְּרֻבִים וְאֵת לַהַט הַחֶרֶב הַמִּתְהַפֶּכֶת לִשְׁמֹר אֶת דֶּרֶךְ עֵץ הַחַיִּים." — בראשית ג:כד

עץ החיים, במונחים גנומיים, הוא קו הנבט — ה-DNA שעובר מדור לדור. "דרך" עץ החיים היא מערכת הרבייה — המסלול שדרכו מועבר מידע גנטי.

השומרים:

• ליבת הזהות (HOXA13 ×0.07, NANOG ×0.21, SOX9 ×0.15) — ההיכל הפנימי ביותר, שאליו טרנספוזונים אינם מגיעים. זהו מה שמגדיר את האיבר, את העובר, את תא האב. הוא בלתי-ניתן לפגיעה.

• הכרובים (PIWIL1 ×0.49, PIWIL2 ×0.53) — מסלול piRNA-PIWI. גנים אלה מקודדים מולקולות RNA קטנות שמזהות ומשמידות טרנספוזונים המנסים לפלוש לקו הנבט. הם, ממש כפשוטו, שומרים העומדים בין העולם החיצוני עתיר-ה-TE לבין ליבת הזהות נטולת-ה-TE. מסלול ה-piRNA הוא "להט החרב" — מולקולות RNA שחותכות רצפי DNA פולשניים.

• העולם החיצוני (AR ×1.85, KRT5 ×1.13, SRY ×1.33) — שם שטרנספוזונים פעילים, מניעים שונות, עודף, וביטויים פיזיים של התפתחות מינית. זהו תחום הערלה.

שם הכרוב — והמנגנון שלו

המערכת המורפולוגית של ספר זה חושפת שהמילה כרוב מקודדת את תפקידה עצמה. אותיותיה מתפרקות ל-כ + רב: כ (בכ״ל — "כמו", יחס, הכלה) + רב (יסוד + בכ״ל — שפע, ריבוי עודף). כרוב הוא ממש כ-רב — מה שמכיל או מגביל ריבוי.

זה בדיוק מה ש-piRNA עושה. טרנספוזונים הם הרב של הגנום — העודף הבלתי נשלט. ל-BovB לבדו יש 568,000 עותקים בגנום הפרה. ל-L1 יש מעל 500,000 עותקים בגנום האדם. הם מתרבים ללא רסן. מסלול piRNA-PIWI הוא הכ-רב — המנגנון שמגביל ריבוי זה, מכיל את העודף בגבולות המגנים על זהות גנומית.

המילה כרוב עצמה מכילה את הארכיטקטורה: כ(בכ״ל) + ר(יסוד) + ו(יה״ו) + ב(בכ״ל). שתי אותיות בכ״ל (יחס, גבול) מבחוץ, עוטפות ליבה של ר (יסוד — חומר) ו-ו (יה״ו — רוח). הכרוב הוא הגבול: יחס עוטף חומר ורוח.

ויש תמיד שני כרובים — שניים, לעולם לא אחד. שניים מצדי הארון. שניים שומרים על הגן. שני חלבוני PIWI שומרים על קו הנבט: PIWIL1 ו-PIWIL2. המבנה הדו-צדדי אינו עיטורי. הוא משקף את המנגנון הביולוגי: מחזור ה-piRNA "פינג-פונג" דורש שני חלבוני PIWI הפועלים בטנדם — אחד מזהה תעתיקי antisense, השני מזהה תעתיקי sense — ומגבירים את אות ההגנה משני הכיוונים בו-זמנית.

להט החרב מתפרק ל-ל(בכ״ל — כיוון) + ה(יה״ו — הבחנה) + ט(יסוד — חומר): הבחנה מכוונת של חומר. זהו מעשה החיתוך — piRNA מנחה את PIWI לגזור רצף DNA ספציפי באתר ספציפי. והמתהפכת — שורש הפך, "לשנות כיוון" — מתארת את הגברת הפינג-פונג: piRNA antisense מייצר piRNA sense שמייצר piRNA antisense, במחזור אינסופי. החרב אינה חותכת פעם אחת. היא מתהפכת.

והנה הטרנספורמציה המורפולוגית הטמונה בפסוק: קרוב (קרבה, סמיכות) הופך ל-כרוב כאשר האות הראשונה עוברת מ-ק (יסוד — חומר גולמי) ל-כ (בכ״ל — יחס, הכלה). "להט החרב המתהפכת" מבצעת טרנספורמציה זו: היא מהפכת את ה-ק ל-כ. מה שהיה גישה גולמית (קרוב — קרבה פיזית) הופך לנוכחות שומרת (כרוב — הגבול המכיל).

ברית המילה פועלת בדיוק בגבול הזה. היא מסירה את השכבה החיצונית מועשרת-ה-TE מאיבר ההולדה, תוך השארת שכבת השומרים וליבת הזהות ללא פגע. היא מעשה פיזי שמקביל לארכיטקטורה גנומית.

חלק ז: "התהלך לפני והיה תמים"

כשהקב"ה מצווה את אברהם "התהלך לפני והיה תמים", המילה תמים פירושה שלם, ללא מום, מושלם. הפרדוקס הנראה — ששלמות מושגת על ידי הסרת בשר — מתיישב ברמה הגנומית.

זהות איבר הרבייה, המקודדת ב-HOXA13 בהעשרת L1 של ×0.07, כבר שלמה. היא כבר טהורה. הערלה — קרטין מועשר-L1 ב-×1.13, מונע על ידי סיגנל אנדרוגני ב-×1.85 — היא העודף. היא מה ש-L1 מוסיף מעבר לתוכנית.

להיות תמים משמעו להתאים לתוכנית. התוכנית, המוגנת על ידי כרובי ה-piRNA ומוגדרת על ידי גני הזהות כמעט-ללא-TE, מפרטת איבר ללא עודף הקרטין החיצוני. ברית המילה אינה יוצרת שלמות — היא חושפת אותה.

חז"ל דנו האם אדם הראשון נולד מהול (בראשית רבה מו:א). במונחים גנומיים, התשובה מקודדת בהיררכיה: HOXA13 מגדיר צורה ש"מהולה מטבעה" — זהות איבר הולדה חופשית מעודף מונע-טרנספוזונים. הערלה היא מה ש-L1 מוסיף. הברית מסירה את מה ש-L1 מוסיף. התוצאה היא הצורה ש-HOXA13, ב-×0.07, תמיד פירט.

חלק ח: הפרדוקס נפתר — "ותאכל מן העץ"

מבנה שלוש השכבות של הגנום הרבייתי — ליבת זהות, שומרים, טריטוריית TE — מציג מה שנראה כפרדוקס. אותם טרנספוזונים שכנגדם מגנים שומרי ה-piRNA הם אותם אלמנטים שבנו את השליה. PEG10, שבלעדיו לא נוצרת שליה ולא מתאפשר הריון יונקי, הוא רטרוטרנספוזון מבויית. סינציטין (ERVW-1), הגן שממזג תאי שליה יחד, הוא חלבון מעטפת רטרו-ויראלי שנשבה. מערכת ההגנה (PIWI) מגנה מפני אותו כוח עצמו (TEs) שיצר את איבר ההגנה (שליה).

התורה פותרת פרדוקס זה. היא מספרת את הסיפור כרצף:

"ותאכל מן העץ" (בראשית ג:ו) — אירוע יחיד של שילוב. במונחים גנומיים: טרנספוזון נכנס לגנום. הכנסה אחת. "אכילה" אחת.

מאותו רגע, הכל משתנה:

"הרבה ארבה עצבונך והרונך, בעצב תלדי בנים" (בראשית ג:טז) — השליה, הבנויה מ-TEs מבויתים (PEG10 בהעשרת L1 של ×1.30, סינציטין ב-×0.47), נדרשת כעת לכל לידה. היא גם המנגנון המאפשר וגם מקור הכאב. בלעדיה — אין חיי יונקים. עמה — לידה כואבת.

"ואיבה אשית בינך ובין האשה ובין זרעך ובין זרעה" (בראשית ג:טו) — מסלול piRNA-PIWI (PIWIL1 ב-×0.49, PIWIL2 ב-×0.53) מנהל מלחמה נצחית נגד טרנספוזונים בקו הנבט. בכל דור, השומרים חייבים להשמיד TEs פולשניים כדי להגן על ליבת הזהות. איבה בין "זרעים" — בין רצפי TE ל-DNA של קו הנבט — אינה מטאפורית. היא הדינמיקה היסודית של הגנת הגנום.

"אל אישך תשוקתך" (בראשית ג:טז) — קולטן האנדרוגן (AR ב-×1.85) הוא הגן המועשר ביותר ב-L1 במערכת הרבייה. תשוקה מינית, התפתחות מינית, והמבנים הפיזיים של הרבייה — כולם מונעים על ידי מסלול סיגנל זה המושפע מ-TE. ה"תשוקה" כתובה ב-L1.

"כי עפר אתה ואל עפר תשוב" (בראשית ג:יט) — כניסת TEs לגנום הביאה את המחזור: חיים, רבייה, מוות, התחדשות. השליה נוצרת, מקיימת חיים, ונפלטת. רירית הרחם נבנית, לא משרתת הריון, ונשרת. קרני האייל צומחות, משרתות מטרתן, ונושרות. מחזור הבנייה וההרס, של חיים ומוות, התחיל עם שילוב ה-TE.

"וישכן את הכרובים ואת להט החרב המתהפכת לשמור את דרך עץ החיים" (בראשית ג:כד) — מולקולות piRNA הן רצפי RNA קטנים שמזהים רצפי TE ומנחים את חלבון PIWI לחתוך אותם. הם חרבות מולקולריות. הם "מתהפכים לכל עבר" מכיוון ש-piRNAs נוצרים מרצפי TE עצמם — הגנום משתמש בקוד של האויב כמנגנון התמקדות. והם שומרים על "דרך עץ החיים" — קו הנבט, ה-DNA שעובר מהורה לילד, נתיב הרציפות הביולוגית.

הפרדוקס מתמוסס: ה-TE שנכנס לגנום הוא גם הסיבה וגם התוצאה. הוא יצר את הצורך בשומרים (piRNA). הוא בנה את איבר ההגנה (שליה). הוא מניע את מחזור החיים והמוות. וברית המילה — הסרת קרטין מועשר-TE מאיבר ההולדה — היא המעשה הפיזי שמכיר בארכיטקטורה גנומית זו.

המערכת המורפולוגית לוכדת פרדוקס זה בזוג מילות מראה: בר (תבואה — ב/בכ״ל + ר/יסוד = חומר מוכל ביחס) ו-רב (שפע — ר/יסוד + ב/בכ״ל = חומר שגולש מעבר ליחס). לשתי המילים אותה גימטריה — 202 — ואותן אותיות. הן השתקפויות זו של זו, כשם ש-sense ו-antisense הם השתקפויות. יוסף — ש"צבר בר כחול הים הרבה מאד" (בראשית מ״א:מ״ט) — הוא הדמות האנושית שהופכת רב ל-בר: שפע בלתי נשלט לתבואה מאוחסנת ומוכלת. הוא הכרוב האנושי — מי שמגביל את הרב. והמילה שבר (לקנות תבואה / לשבור) משלבת ש(יסוד) עם בר: כדי לגשת לחומר המוכל, צריך לשבור את המכל.

ספר שנכתב לפני 3,300 שנה מתאר אירוע יחיד של שילוב ("אכילה מהעץ") שמייצר:

1. מבנה חדש הנדרש לרבייה (שליה = TE מבויית)
2. מלחמה נצחית בין זרע האורגניזם לזרע הפולש (piRNA מול TE)
3. כאב בלידה (לידה בתיווך שליה)
4. תשוקה מינית מונעת-TE (AR ×1.85)
5. מחזור חיים ומוות (מאופשר ב-TE, מאולץ ב-TE)
6. שומרים בשער הרבייה (PIWI-piRNA)

התורה אינה מתארת פרדוקס. היא מתארת רצף. והרצף תואם.

"הִתְהַלֵּךְ לְפָנַי וֶהְיֵה תָמִים."

פרק זה מוקדש לנוריס, שהסתכלה על רחם ואמרה "Is this a Red Bull?"